February 24, 2020

hACE2转基因小鼠助力新冠肺炎研究

2002年底爆发的“非典”疫情,是由严重急性呼吸系统综合症(SARS)所引发的席卷全球的传染病疫潮。全世界共有超过8000人感染,900人死亡。 造成疾病肆虐的祸首是在电子显微镜下包膜呈日冕状的SARS冠状病毒(SARS-CoV)。

2020年一场突如其来的疫情在全球蔓延,给人民生命安全和身体健康带来巨大威胁,给全球公共卫生安全带来巨大挑战。相关研究表明此类病毒性肺炎病患是由新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染所致。与此同时,相关科学研究正在积极展开。

目前新冠肺炎患病人数和死亡人数均已超过2002年的SARS。引起这次疫情的病原体与SARS-CoV一样同属于冠状病毒科。世界卫生组织将新冠肺炎命名为“COVID-19”。目前尚无新冠肺炎的针对性治疗药物和疫苗。

无论是疫苗制备还是药物研发,小鼠模型在传染性疾病研究中均有极为重要的作用。研究表明,SARS-CoV通过与人血管紧张素转化酶2(ACE2)结合进入人体内。但是由于小鼠Ace2和人ACE2蛋白存在结构上的差异,冠状病毒表现出对小鼠组织极低的向性(tropism),感染效率低下。因此常用的野生型小鼠并非构建新冠病毒感染的最佳动物模型。幸运的是,转基因小鼠模型将很大程度上填补有关COVID-19动物体内实验的这一空白。

2007年,来自爱荷华大学的 Dr. Paul McCray博士及其同事发表了关于成功构建hACE2转基因小鼠的论文,文章中他们将携带有人ACE2编码基因的载体引入到野生型小鼠中 。ACE2的表达由人细胞角蛋白18(K18)启动子调控在上皮细胞中表达。最重要的是,在最初感染的气道上皮细胞中观察到其表达。该K18-hACE2转基因小鼠鼻内接种人源SARS-CoV毒株后会迅速感染致命。

该研究中,病毒感染开始于气道上皮,随后扩散到肺泡,最终蔓延至大脑。感染导致肺部巨噬细胞和淋巴细胞浸润,并引起肺部和脑部的促炎细胞因子和趋化因子上调。感染后3至5天,K18-hACE2小鼠开始体重减轻,并伴有呼吸困难及精神萎靡,7天内全部死亡。 hACE2在上皮细胞中的转基因表达将中度SARS-CoV感染转化为致命性疾病。

最近,石正丽团队发表在Nature上的文章表明,同SARS-CoV一样,新冠病毒(SARS-CoV-2)也是通过ACE2进入人体细胞。该研究为K18-hACE2转基因小鼠用于COVID-19研究提供了有力证据。

作为遗传学和小鼠模型研究的先驱,杰克森实验室(JAX)已有90多年的历史。JAX致力于为世界各地的研究人员提供模拟人类疾病的精准小鼠模型和强大的临床前研究解决方案。改善人类健康是JAX使命的一部分,为了让全球的研究人员都能够有机会获取此模型, JAX正在利用其先进的育种技术来快速培育K18-hACE2 转基因小鼠鼠群。

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关于杰克森实验室(The Jackson Laboratory)

杰克森实验室(JAX)是一家独立的、非营利性生物医学研究机构,拥有2200多名员工,总部位于美国缅因州巴港。JAX拥有一个美国国家癌症研究所指定的癌症中心,并在康涅狄格州法明顿市设有一家基因医药研究所,在加利福尼亚州萨克拉门托、缅因州埃尔斯沃思和中国上海设有分支机构。JAX的使命是致力于为人类疾病探究、寻找精准的基因组解决方案,赋能全球生物医药研究,为改善人类健康这一共同诉求做出贡献。

JAX成立于1929年,借助其在遗传学领域90多年的专业知识,JAX增加了人们对人类疾病的了解,并推动了对癌症、神经和免疫疾病、糖尿病、衰老和心脏病的治疗效果。JAX模拟和解释基因组复杂性,整合基础研究与临床应用,培训当今和未来的科学家,并通过提供关键数据、工具和服务来赋能全球生物医学界。JAX不仅向全球提供超过11,000种小鼠品系,还致力于维护Mouse Genome Informatics(小鼠基因组信息学)和Mouse Phenome(小鼠表型组学)数据库,同时也是是科学课程、会议、培训和教育的中心。

JAX通过不断提高精准度来发现疾病的遗传和分子基础,并利用其在基因组学和建模方面的优势,探索个体化的治疗方法。JAX所开展的工作将使医学变得更加精准、可预测和个性化,从而改进治疗,降低费用并延长人类寿命和健康寿命。