October 11, 2018

陷入一种危险的循环

Sheng Li, Ph.D., cancer research, jackson laboratory
JAX 助理教授、哲学博士 Sheng Li 正在努力研究预测和解决肿瘤进化的新方法。照片由 Tiffany Laufer 提供。

论文提供了关于从小鼠模型到人类疾病的 B 细胞淋巴瘤生成的重要见解。

当免疫系统检测到外来物时,例如病原菌或未识别的蛋白质,后者将在免疫细胞中引发一系列的信号和反应。这个过程的一个重要部分就是 B 细胞的激活,B 细胞通过细胞分裂扩增,并生成特定于外来生物或物质(被称为抗原)的抗体。然后抗体与抗原结合并使其失效,或标记抗原以便将其破坏。但是,生成这些特定的抗体需要 B 细胞在特定基因中创造大规模突变以实现必要的反应多样化,这是一个被称为生发中心 (GC) 反应的序列的一部分。然而,意料之中的是,快速细胞分裂和基因高频突变的结合还意味着 GC 反应中的 B 细胞很容易恶变,从而生成一些淋巴瘤亚型。

弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 是非霍奇金淋巴瘤的一种侵袭性常见类型。涉及到表观遗传机制的某些基因的突变已被确认是 DLBCL 生成的因素。这些基因在 B 细胞退出 GC 反应中起着重要作用,如果它们不起作用,B 细胞将陷在 GC 反应中,大大增加恶变的机率。除了已知的基因之外,研究发现大约 10% 的 DLBCL 患者身上出现了 TET2 基因突变。TET2 基因功能异常与其他癌症有关系,但还不确定它的突变是否是 DLBCL 的成因。JAX 助理教授、哲学博士 Sheng Li 与 Weill Cornell Medicine 的哲学博士 Ari Melnick 领导的一个团队开展合作来揭示 TET2 在 DLBCL 中的作用。

在一篇发表在《Cancer Discovery》杂志上的题为“TET2 基因缺陷引起生发中心增生,损害浆细胞分化和促进 B 细胞淋巴瘤发生”的论文中,Melnick、Li 和其他人员研究了来自小鼠模型和人类患者样本的高通量概况数据来证明 TET2 基因突变确实能够加速 DLBCL 的生成。表观遗传机制通常增强分化的 B 细胞完全退出 GC 反应所必需的基因表达,它的功能异常会损害 B 细胞功能并导致恶变。作者指出,TET2 基因突变的后果类似于 CREBBP 基因突变的后果,后者也被发现出现在人类患者身上,但与 TET2 基因功能丧失相互排斥。这表明,它们在相同的路径中发挥作用,并且它们的突变代表着淋巴瘤生成早期的开始。

这项研究结果有力地证明了 TET2 是 DLBCL 的肿瘤抑制基因,并且作者认为它应当成为针对 B 细胞淋巴瘤的测序对象。这项研究成果很有可能影响表观遗传修饰药物的实施并带来新的治疗方法,因此,它对患有 TET2 基因缺陷淋巴瘤的患者具有重要意义。


Dominguez PM et al. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-18-0657